外泌体成为治疗糖尿病的新策略

      糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，由于生活方式和肥胖，其发病率在发达国家和富裕国家呈上升趋势。DM 的治疗一直备受关注，并且在该领域做出了重大努力。外泌体属于具有纳米级特征（30-150 nm）的细胞外囊泡，参与细胞间通讯和保持体内平衡。

01什么是糖尿病

      糖尿病是一种代谢疾病，会改变蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢。糖尿病的发病率似乎在不同的时间线呈上升趋势。2019年，全球糖尿病患病率为9.3%；2030 年似乎为 10.2%，2045 年更高（10.9%）。

      I 型糖尿病 (TIDM) 和 II 型糖尿病 (TIDM) 是临床过程中在患者中观察到的最常见的糖尿病类型。TIDM 是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统不适当地影响胰腺中的 β 细胞并去除他们的胰岛素分泌能力和降低血清葡萄糖水平。TIDM 的治疗似乎至关重要，缺乏管理会导致严重的并发症。TIDM是β细胞分泌胰岛素的最常见类型。

02外泌体和β细胞功能

1、外泌体和β细胞功能

      胰腺中有大量的朗格汉斯胰岛，估计有 100 万个，每个胰岛由大约 1000 个 β 细胞组成，总重量为 0.9 克。β 细胞对 DM 和肥胖等各种条件作出反应。有趣的一点是肥胖个体的β细胞团。

      肥胖患者血浆中胰岛素水平升高，称为高胰岛素血症，是预防胰岛素抵抗的一种补偿过程。因此，肥胖患者的 β 细胞数量增加，从而诱发高胰岛素血症。

      然而，在 TIIDM 中存在一些见解，即由于 TIIDM 患者的胰岛素水平很高， TIID 中 β 细胞的质量不变或增强。因此，β细胞功能及其质量对于预防DM很重要。

2、外泌体和胰岛素抵抗

      细胞对胰岛素的无反应和诱导胰岛素抵抗在 TIIDM 中很常见，在某些情况下，在肥胖人群中也可以观察到。胰岛素由 54 个氨基酸组成，这种肽在 β 细胞中产生。

      胰岛素的作用是显着促进细胞内的葡萄糖消耗，并抑制肝葡萄糖的产生。此外，胰岛素通过上调 GLUT4等 GLUT 的表达和活性来增强细胞对葡萄糖的摄取。

      然而，有一些原因导致胰岛素抵抗。例如，在肥胖人群中，脂肪堆积会导致促炎细胞因子释放、脂肪分解增加和脂肪因子释放减少。这些影响导致与胰岛素抵抗相关的脂肪酸和游离甘油水平升高。

3、外泌体和糖尿病并发症治疗

      糖尿病的伤口愈合过程延迟，患者容易出现慢性不愈合伤口。在糖尿病伤口中，促炎细胞因子和蛋白酶水平高，生长因子水平低。更多超过 70% 的 糖尿病 患者接受糖尿病药物治疗，而对于这些药物对伤口愈合过程的影响知之甚少。

      伤口愈合过程复杂，会发生各种细胞和分子机制，包括炎症、增殖、血管生成、胶原沉积和重新上皮化。伤口愈合的第一步是募集免疫细胞以消除病原体，然后步骤，伤口相关基因通过切割表皮边缘进行过度表达以介导细胞迁移。下一步是成纤维细胞的增殖和迁移以产生伤口肉芽组织，并且许多成纤维细胞可能发生分化以改善伤口收缩。然后，血管生成，伤口愈合过程结束。这些过程中的每一个过程中的干扰都可能导致伤口愈合延迟。

03外泌体改善糖尿病病变

      糖尿病病变在美国每年造成 100 亿美元的损失。因此，应努力预防和管理糖尿病性病变。值得注意的是，抗糖尿病药物已显示出改善糖尿病相关脑损伤的潜力。

      外泌体可以调节神经元的凋亡。芍药苷的给药改善了来自雪旺细胞的外泌体的治疗效果，并促进了内质网的稳态和完整性。

      从间充质干细胞中分离的外泌体显示出改善糖尿病周围病变的潜力。受这些外泌体影响的潜在分子途径非常重要。来自间充质干细胞的外泌体具有携带miRNA-146a的能力。富含 miRNA-146a 的外泌体提高了神经传导速度，同时它们可以降低热和机械刺激阈值。这些外泌体通过单核细胞预防炎症并抑制内皮细胞活化以改善糖尿病病变。富含 miRNA-146a 的外泌体可以抑制 TLR-4/NF-κB 轴，从而减轻糖尿病病变。

      外泌体可以影响糖尿病中的 β 细胞。源自胰腺癌细胞的外泌体损害 β 细胞功能并导致 DM 发展。值得注意的是，外泌体还可以通过上调 Pdx-1、TGF-β、Smad2 和 Smad3 的表达水平来促进 β 细胞的再生和功能。

      外泌体同时具有促糖尿病和抗糖尿病活性。同样的故事也发生在胰岛素抵抗中。富含 miRNA-3075 的外泌体可诱导胰岛素敏感性，而降低 IRS-1、HSL 和 PI3K/Akt 表达水平的外泌体可刺激胰岛素抵抗。

      糖尿病并发症，包括视网膜变性、骨质疏松症、糖尿病伤口愈合、动脉粥样硬化、病变和肾病，可以受到外泌体的双重调节。有趣的一点是评估外泌体在 DM 患者中的功能的临床试验，基于这些研究，外泌体可以来自各种来源，例如尿液，以检测妊娠晚期的妊娠 DM。外泌体中 miRNA、lncRNA 和 circRNA 的富集决定了外泌体在 DM 中的功能及其生物标志物作用。尽管不同的实验探索了外泌体在 DM 中的作用，但仍存在一些局限性，应成为未来研究的重点。