兰伯艾克斯 | 间充质干细胞为什么能“归巢”？

       随着医疗技术的提升，细胞治疗在多种疑难杂症方面展现出了巨大的临床潜力。间充质干细胞易于分离和保存，增殖速度快，同时具有低免疫原性及促进机体修复的特点，是细胞治疗的细胞来源之一。

       间充质干细胞疗法的疗效和安全性受到多种因素的影响，但最重要的一点就是它所表现出的“归巢"特性，即能向着病变部位进行迁移，因此在很多疾病的治疗中具有无限潜能。

    1983年，Gallation提出"归巢（homing）"概念，原本指“淋巴细胞的归巢“，即循环在血液中的淋巴细胞有迁移回派生它们的淋巴组织部位（例如淋巴结）的倾向。后来“归巢"这一概念逐渐引申到干细胞。

        2009年，Krap等科学家建议将“间充质干细胞归巢"定义为：间充质干细胞在目标组织的脉管系统里被捕获，随后跨越血管内皮细胞迁移至目标组织的过程。

        2010年，Saito等正式提出间充质干细胞具有归巢能力，当机体组织受到某种刺激时，一些“休眠"的间充质干细胞被“唤醒"，归巢到损伤部位进行分化，替代损伤的细胞。

       2018年11月，中科院潘巍峻团队在全球通过活体成像观察到了干细胞归巢的全过程，还找到了影响其归巢的关键因素——先导细胞，在活体层面证明干细胞“归巢"的客观存在，该研究结果以封面形式发表在国际期刊《nature》上。

       干细胞的归巢机制，简而言之，是某些特定信号分子与间充质干细胞膜上相应受体结合，共同驱动其归巢行为。

       微环境改变是间充质干细胞归巢的始动因素，不同的微环境会分泌不同的信号分子，吸引间充质干细胞定向到达该组织。

       大量研究发现，干细胞的“巢"作为一种特殊的微环境，通过不同信号途径调控着干细胞的行为；而间充质干细胞表面广泛表达不同趋化因子、生长因子等受体，这些受体与相应配体结合，具有驱动间充质干细胞归巢的作用。

       当机体缺血、缺氧、损伤时，损伤部位的信号分子和间充质干细胞表面受体相一致，机体内或外源移植的干细胞顺利归巢至微环境。

先导细胞引导干细胞进入血管微环境

       因此，干细胞归巢，最终归巢至骨髓、至各个脏器、至炎症及创伤部位，甚至归巢至肿瘤部位。

       那么，如果身体有多处炎症，干细胞又是如何分配归巢的呢？

       间充质干细胞能够选择性归巢于多种组织的损伤部位。不同的“巢"分泌不同的信号分子，吸引干细胞定向到达该组织。

        就跟用药一样，用量不足就起不到应用的效果，同样，间充质干细胞如果归巢数量少，发挥作用就有限，因此增加体内间充质干细胞的活性及数量、提高干细胞归巢的效率显得相当迫切。

01.优化间充质干细胞的分离培养办法

      从组织分离出的间充质干细胞往往数量稀少，在移植间充质干细胞之前通常需要在体外进行培养扩增以增加移植的干细胞数量。而反复传代容易导致其干性丢失，使细胞的增殖和归巢潜能有所减弱，影响其治疗效果。

       因此，可通过优化间充质干细胞的分离培养方法进而提高间充质干细胞归巢的效率。例如，有研究发现，低氧条件下培养能够减少培养时间充质干细胞氧化损伤的累积。

间充质干细胞培养方法

02.基因修饰间充质干细胞

       基因修饰的干细胞具有干细胞治疗和基因治疗的双重优势，转染有利于归巢的基因能有效提高间充质干细胞归巢效率。

        例如体外迁移实验证实，采用慢病毒转染将CXCR4导入间充质干细胞后，向SDF-1的迁移能力显著增加。

03.选择合适的移植方式

       目前已有动脉介入、静脉移植、局部注射移植以及水凝胶支架植入等细胞移植方式，依靠间充质干细胞的归巢特性可以快速到达损伤部位，参与损伤修复和更替。

      同时，不同移植途径的间充质干细胞在体内生物分布有差异，且受“巢"（微环境）的影响可能以不同侧重的机制发挥改善作用，从而产生不同的治疗效果。

       近年来有大量临床研究结果显示, 细胞治疗在癌症、关节炎、中枢神经系统病变等领域均显示了明显的疗效。各种迹象显示, 基于免疫细胞、干细胞等的细胞药物已经成为未来药物研发中具有发展前景的领域之一。

       通过细胞药代动力学研究有可能了解细胞进入机体后的命运变化，准确预测不同细胞药物在体内分布、代谢、排泄规律，进而提高细胞产品的临床疗效，降低风险。

       从目前的数据来看，干细胞等细胞药物进入体内之后，最初的时间分布在血液和淋巴循环丰富的组织器官，48小时内会重新分布到其他组织。

       有了归巢机制，无论身体哪里出现问题，间充质干细胞都能够顺利抵达身体损伤部位发挥治疗作用。相信随着对干细胞归巢机制研究的日趋深入，间充质干细胞治疗疾病的实际操作会更加科学准确。